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基质金属蛋白酶及其抑制剂与心血管疾病

发布时间:2015-9-9      来源:admin      阅读次数:1323

基质金属蛋白酶及其抑制剂与心血管疾病

陈玥琦1  刘毅敏2  张定林2

  1. 第三军医大学学员旅15营,重庆,400038;2.第三军医大学药学系化学教研室,重庆,400038)

摘要:基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)是一个锌、钙依赖性的内肽酶家族,是细胞外基质(ECM)降解的主要介质,表达和激活都受到严密的调控。基质金属蛋白酶活性可以被组织金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)控制,进而降低其表达。基质金属蛋白酶 与组织金属蛋白酶抑制剂比例适当是维持心脏正常运行的重要因素。基质金属蛋白酶与组织金属蛋白酶抑制剂共同维持细胞外基质的平衡并且基质金属蛋白酶还参与了许多心血管疾病的发生发展过程,合理调控MMPs的表达与活性有利于心血管疾病的治疗。

     关键词:基质金属蛋白酶;心血管疾病;细胞外基质

Matrix metalloproteinases and their inhibitors in cardiovascular disease

CHEN Yue-qi1,LIU Yi-min2,ZHANG Ding-lin2

(1.Camp Fifteen of Students Brigade, Third Military Medical Univercity, Chongqing, 400038,China; 2.Department of Chimstry, College of pharmacy, Third Military Medical Univercity, Chongqing, 400038,China)

Abstract: Matrix metalloproteinases,a family of endopeptidases which is relied on zinc and calium, is primary mediator to degrade Extra Cellular Matrix.The expression and activation of MMPs are under the precise control. The activity of Matrix metalloproteinases can be controlled by tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,and their expression can also be declined by TIMPs. The proper proportion of Matrix metalloproteinases and tissue inhibitor of matrix metalloproteinases plays an important role in keeping normal operation of heart .MMPs and TIMPs keep the balance of ECM together.Then MMPs participate in the genesis and development of a variety of cardiovascular diseases , reasonable regulation of MMPs expression and activity is benefit to the treatment of cardiovascular diseases.

Key words: matrix metalloproteinases; cardiovascular disease; extra cellular matrix    

    基质金属蛋白酶 (matrix metalloproteinases,MMPs)是一个依赖锌离子,钙离子的内肽酶大家族。MMPs参与正常和病理条件下的组织重构,几乎能降解细胞外基质(Extra Cellular Matrix,ECM)中的各种蛋白成分,是调节ECM 动态平衡最重要的一大酶系。细胞外基质是心脏和心血管壁的主要成分,MMPs广泛参与心血管系统重构,与多种心血管疾病的发生与发展相关。组织特异性金属蛋白酶抑制剂(tissue inhibitor of matrix metalloproteinases,TIMPs)是MMPs的抑制剂之一,它通过共价键与MMPs结合,共同维持ECM的动态平衡。本文就MMPs的结构与功能,在心血管疾病中的作用及其研究进展做一综述。

1  基质金属蛋白酶的简介

1.1  基质金属蛋白酶的结构与功能特性

目前MMPs家族已经确认共有26个成员,编号分别为MMP-1~26[1]。其家族成员的结构类似,一般由5个功能不同的结构域组成(1)疏水信号肽序列;(2)前肽区;(3)催化活性区;(4)羧基末端区;(5)富含脯氨酸的铰链区。但他们在底物特异性、细胞来源和诱导性方面各不相同。

所有的MMPs都具有下列功能特征:(1)MMPs几乎能降解ECM中的各种蛋白成分;(2)它一直以无活性的形式存在,但是它具有一种瀑布效应,一旦一种MMPs在细胞膜或者细胞外被激活,那么会带动其他一些MMPs被激活;(3)它以酶原形式分泌;[2](4)它的活性中心有一个锌离子,与依地酸钙钠类的螯合剂结合后活性被抑制;(5)活性受特异性组织型基质金属蛋白酶抑制物 TIMPs 所抑制;(6)具有活性的酶能降解一种或多种细胞外基质;(7)在中性环境下,钙离子有利于促进其稳定性的维持[3]。

1.2  基质金属蛋白酶抑制剂的分类

基质金属蛋白酶抑制剂可分为天然抑制剂和合成抑制剂,而天然抑制剂包括非特异性抑制剂和组织特异性抑制剂。TIMPs是分布广泛的组织特异性抑制剂,可以很有效的抑制MMPs的活性,目前已发现4种亚型,TIMP -1、TIMP -2、TIMP -3 和 TIMP -4[4]。TIMP –1能抑制绝大多数的MMPs的活性;TIMP –2主要抑制MMP-2的活性,并且可以阻断所有被激活的MMPs的水解酶活性;TIMP– 3可以很有效的抑制MMP-1,MMP-2,MMP-3,MMP-9,MMP-13;以及TIMP -4抑制MMP-2,MMP-7的能力较强[5]。

2  基质金属蛋白酶及其抑制剂与心血管疾病

2.1  基质金属蛋白酶及其抑制剂与心房颤动

心房颤动是最常见的心律失常的表现形式之一,是心房无序收缩舒张的房性节律,严重者可以导致动脉栓塞,心力衰竭等一系列并发症。由于ECM处于动态平衡中,一旦这种情况被打破,就会引发一系列的心血管疾病。研究表明MMP -9 与快速性房性心律失常有关,在快速心房起搏诱发心房衰竭的动物模型中发现,心房肌内基质MMP - 9的活性较窦性心律组增加 50 % , 而其组织特异性抑制剂TIMPs蛋白的水平下降50 %[6],说明快速性房性心律失常与MMPs和TIMPs的调控能力下降有关。当MMPs的水平升高,TIMPs的水平下降,导致ECM被过度分解,动态平衡被破坏,有利于形成微折返,从而导致心房颤动的产生[7]。

  •  基质金属蛋白酶及其抑制剂与急性冠脉综合症

    急性冠脉综合症是一组由急性心肌缺血引起的临床综合征,包括不稳定型心绞痛,非ST段抬高心肌梗死,ST段抬高心肌梗死。斑块破裂基础上血栓的生成是引起急性冠脉综合征的主要原因[8]。斑块的肩部较其他部位更加不稳定,覆盖在斑块表面的纤维帽中的炎症因子促进MMP-9的产生[9],MMP-9降解纤维帽的ECM,使得其裂解水平大于生成水平,从而打破了ECM动态平衡的状态,结果就导致斑块纤维帽的崩解以及进一步使得斑块破裂[10]。Fitzsimmons等[11]通过检测27例ACS患者和47例患有冠状动脉疾病但无临床不稳定性患者以及15例正常人的尿液和血浆中MMP-2, MMP-9和TIMP-1的水平,发现急性冠脉综合症和冠状动脉疾病患者尿液中MMP-9,TIMP-1增加,血浆MMP-2,MMP-9增加,并利用健康人建立的正常上限检测急性冠脉综合症和冠状动脉疾病患者,发现TIMP-1的特异性度为84%,MMP-9 为95%。MMP-9的水平升高说明其生成增加,活性增强,MMP - 9参与动脉粥样硬化斑块的破裂,并且MMP-9可导致不稳定斑块形成,从而引起急性冠脉综合症的发生[12]。

2.3  基质金属蛋白酶及其抑制剂与心力衰竭

    心力衰竭是由于心脏排血功能减弱,导致排血量无法满足器官和组织的正常需求,以及心室或者心房的扩大,心室重塑,心脏的舒张收缩功能的减弱,进一步导致心力衰竭。几乎所有心力衰竭的共同特点就是左室重塑,泵血功能降低,壁张力增加。左室的重塑与舒张,紧密的关系着心力衰竭的进展情况。MMPs的活性变化情况进一步影响着心室重构,MMPs的活性增加有利于增强其对于ECM的降解,导致ECM的动态平衡被打破,引起ECM功能的退化,构成恶性循环,加重心室重塑的过程。Yan等[13]研究184例左心室功能失调且左室射血分数小于40%的患者,得出充血性心力衰竭患者血清 MMP- 9水平显著升高,且随着心力衰竭程度的加重而升高更为明显,MMP-9水平的升高提示左心室功能恶化。在心衰过程中MMPs的表达增强,TIMPs的反馈激活的能力在逐渐下降,那么抑制MMPs的能力自然就减弱。在终末期充血性心力衰竭患者心肌中的研究发现, MMPs的组织抑制剂TIMPs有利于减轻心功能障碍和心室扩张,一旦其表达情况低下就会增大心脏前后的负荷,增强MMPs蛋白的表达,使得ECM被降解过量,心肌胶原的含量降低,从而进一步加重心力衰竭的过程[14]。因此,根据MMPs和TIMPs的含量可以大致预测心力衰竭,心室重构,心肌的纤维度等等。

2.4  基质金属蛋白酶及其抑制物与心肌梗死

近年来,心血管疾病是具有年轻化趋势的。经过多项研究表明,心肌梗死后急性左室重构是心肌梗死的重要死因。MMPs以及TIMPs是可以维持ECM的动态平衡的,而心肌梗死后,这种动态平衡被打破即开始心室重构。为了研究急性心肌梗死后早期心室重构的机制,人们完成了在兔身上的实验。采用兔冠状动脉前降支结扎法建立兔心肌梗死模型,发现兔的梗死区域MMP-3的含量升高,并且呈现出先增后减的趋势,由此说明MMP-3可能参与了早期心室重构的过程[15]。再者就是梗死区ECM降解增加,室壁变薄和扩张[16]。通过动物实验研究了广谱MMPs抑制剂对实验性心肌梗死动物的影响,发现MMPs抑制剂作用后,心室收缩和舒张末室内径减小,室壁张力降低[17]。从而有力地说明了,抑制MMPs的表达可以缓解心室重构[18],延长心肌梗死患者的寿命。

2.5  基质金属蛋白酶及其抑制物与主动脉夹层

    主动脉夹层是一种严重威胁人类生命的心血管疾病,它的发病率和死亡率都处于一个较高的水平。MMPs是一种蛋白水解酶,几乎可以参与ECM中所有蛋白的降解,它的含有水平和活性的增加可以导致主动脉壁上ECM过度降解,参与主动脉中层退行变,进而引起主动脉瘤性变[19]。目前经过研究显现动脉壁中MMP-1在主动脉夹层的发病机制中有着活跃的表现,并且得知其含量在此病患者的血清中有着明显增加,而且男患者比女患者增加得更明显[20]。再者,由于某些原因导致MMP-2以及TIMPs所维持的ECM动态平衡被打破,MMP-2的含量明显升高,使得血管壁有所损伤[21],主动脉壁结构重构以及功能减低,进而引起主动脉夹层。炎症细胞分泌的炎症因子可以诱导使得MMP-9的含量大大增加[9]。MMP-9的某种基因通过在转录水平上调对主动脉壁中MMP-9蛋白的表达,增强对主动脉壁上的ECM的降解,导致主动脉夹层的产生。通过上述表明,基质金属蛋白酶在主动脉夹层患者的血清中含量明显增加,那么,检测血清中基质金属蛋白酶的表达情况可用于主动脉夹层的早期快速检查[22]。

  •  基质金属蛋白酶及其抑制物与2型糖尿病大血管病变

糖尿病大血管病变主要为大中血管粥样硬化,动脉壁中层钙化,内膜纤维增生,致使管腔狭窄,其本质上是动脉粥样硬化性闭塞。正常情况下,内皮细胞不分泌MMP-2,并且和ECM一样是处于一个动态平衡的状态,当内皮细胞受损,会诱导MMP-2的活性增强,ECM会大量分解,参与多种细胞反应。MMP-2的表达量可随细胞内氧化应激的增强而增加[23,24],促进动脉粥样硬化(AS)的形成。对于2型糖尿病患者,单纯高血糖状态即可诱导血管内皮细胞合成MMP-2,经过多种研究表明,MMP-2的蛋白原含量增加,而TIMP-2的含量降低,会进一步促进平滑肌细胞的迁移以及AS的产生。杨晓等[25]发现,如果MMP-2的浓度进一步升高,则会导致动脉硬化情况加重,从而进一步导致糖尿病性大血管病变,所以尽早对MMP-2进行干预,有利于大血管病变的减轻。

  • 结语

综上所述, MMPs的表达和活性异常以及对ECM 的降解,在心血管疾病发生、发展过程中具有重要的意义。虽然近年来对MMPs、T IMPs 及其调节因子在心血管系统中的作用和认识有了显著的提高, 但是对于MMPs 和TIMPs 的激活和抑制的分子机制仍不十分清楚,还不能明确是否可用MMPs水平的高低来衡量高血压以及预测心脑血管疾病的死亡率,是否能将MMPs或TIMP 作为心血管疾病的一种非侵入性检查手段及治疗措施。因此,期待有进一步的相关研究,为临床应用提供更多有应用价值的依据。

[参考文献]

  • KLEI N L, BISCHOFF R. Physiology and path physiology of matrix metalloproteases [J]. Amino acids, 201l, 4 l ( 2 ):271 – 90.
  • 徐立松,刘志跃. 基质金属蛋白酶-9与心血管疾病[J]. 内蒙古医学杂志.2009, 41(9) :1089-1092.
  • Johnson J L. Matrix metalloprteinases: influence on smooth muscle cells and atherosclerotic plaque atability. Expert Rev Cardiovase Ther [J], 2007, (5): 265-282.
  • 叶玉民,黄子扬.基质金属蛋白酶与心肌重构关系的研究进展[J].医学综述.2011,17(16);2418-2421.
  • 王栋,胡建材. 基质金属蛋白酶在风湿性心脏病中的作用[J]. 华南国防医学杂志, 2009. 23 (1):84-86.
  • Hoit BD,Takeishi Y,Cox M J,et a.l Remodeling of the left atrium in pacing-induced atrial cardiomyopathy[ J ] .Mol Cell Biochem, 2002 , 23 (8) : 145 - 150 .
  • 卢钰. 基质金属蛋白酶-9水平在心房颤动演变中的变化[J].湖北民族学院学报医学版. 2008, 25(4): 30-32.
  • Libby P. Molecularbases of the acute coronary syndromes [ J]. Circulation ,1995 , 91( 11) : 2844 -2850 .
  • 刘江波,王显. 基质金属蛋白酶-9与急性冠脉综合症[J].中国循证心血管医学杂志,2012, 4(6)578-579.
  • Graheim C A, Chan R W, Chan DY, et al. Matrix metalloprteinases 9 mRNA: an early prognostic marker for patients with acute stroke [J]. Clin Biochem, 2012, 45(4-5): 352-355.
  • FitzsimmonsP J, Forough R, LawrenceM E,et al.Urinary levels of matrix metalloproteinase 9 and 2 and tissue inhibitor of matrix metalloproteinase in patients with coronary artery disease[J. Atherosclerosis,2007,194( 1) :196-203.
  • 白细胞介素18和基质金属蛋白酶-9与急性冠脉综合症的临床关系研究[J].中国实药. 2012, 7(26): 79-80.
  • Yan AT, Yan RT, Spanale F G, et al .Plasma matrix metalloproteinase-9 level correlated with left ventricular molunes and ejection fraction in patients with heart failure [J]. J card Fail, 2006, 12(7): 514-519.
  • 杨世杰,徐恩胜. 基质金属蛋白酶在心血管疾病中的作用[J]. 辽宁医学院学报.20 07 , 28(2): 49-50,52.
  • 李道鸿, 吕荣,杨向军.兔急性心肌梗死后基质金属蛋白酶3表达规律的研究 [J]. 吉林医学, 2012, 33(27): 5827-5828.
  • 杨俊.心力衰竭与心肌胶原重构 [J].医学综述, 2005, 11(3):222-224.
  • 宋丽绚,王洪霞,李剑,等.基质金属蛋白酶与左室重构[J].中国实用内科杂志,2003,23(8):505-506.
  • Miyazaki S, Kasai T, Miyauchi K, et  a1. Changes of matrix metalloproteinase -9 level is associated with left ventricular remodeling following acute myocardial infarction among patients treated with trandolapri l,valsartan o r both [J]. Circ J, 2010, 74 (6) :1158-64.
  • ZHANG X,SHEN Y H, LEMAI RE S A.Thoracic aortic dissection:are matrix metalloproteinases  involved ?[ J ] .Vascular , 2009, l7( 3 ):147 —57.
  • Karapanagiotidis G T, Antonitsis P, Charokopos N, et al.Serum levels of matrix metalloproteinases-1, -2, -3 and -9 inthoracic aortic diseases and acute myocardial ischemia [J].Journal of cardiothoracic surgery, 2009, 4 : 59.
  • GAL I S Z S,S UKHOVA G K,LARK M W e t a 1 . Increased  expression  of  ma t r i x  meta lloproteinases  and  matrix  degrading  activity  in  vulnerable  regions  of  human  atherosclerotic   plaques[ J ] .The Journal of clinical investigation, 1994, 94 ( 6 ) :2493-503.
  • Wen D,Zhou X L,Li J J, et a1.Biomarkers in aortic dissection [ J ].Clinica chimica acta, 2011, 412 ( 9- 10 ) : 688 -95.
  • 林宁, 万晓玉, 陈雪茹, 等.糖化终末产物对INS -1细胞基质金属蛋白酶2表达的影响 [J].中华内分泌代谢杂志, 2011, (27) :328 – 331.
  • 李丽疆, 王海娇, 宋汉君, 等. 血清抵抗素,基质金属蛋白酶-2与2型糖尿病大血管病变相关性的研究[J]. 中国老年学杂志,2013,33(14):3522-3523.

杨晓, 马静萍,李小勇, 等.高同型半胱氨酸血症大鼠基质金属蛋白酶-2基质金属蛋白酶-的表达[D].中国药物与临床, 2010, 10(6):656-657.

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